如何确定母乳营养补充剂临床试验的样本量和分组？

一、分组怎么设计（Zui常用、Zui稳妥）

母乳营养补充剂属于早产儿 /低出生体重儿强化剂，临床试验必须用随机对照设计。

1. 标准分组结构（1）试验组

试验用母乳营养补充剂 + 母乳

（2）阳性对照组

已上市、同适应症、合规的母乳营养补充剂 + 母乳（不能用安慰剂，因为早产儿不能缺营养）

（3）可选：开放扩展 / 真实世界组

上市后 Ⅳ 期可用，但注册临床试验一般不用。

2. 随机与盲法

随机化：必须，分层随机（胎龄、出生体重、中心）

盲法：

优先双盲（试验 / 对照外观一致）

做不到双盲 → 至少单盲 / 评价者盲

二、样本量怎么确定（核心公式 + 实操）

HMF 临床试验主要终点 = 日均体重增长速率（g/kg/d）

1. 样本量计算的 4 个关键参数

主要终点：体重增长速率（g/kg/d）

非劣效界值 Δ：一般 1.5 g/kg/d（审评Zui常用）

α：0.05（双侧）

Power：80% 或 90%（推荐 90%）

标准差 SD：通常 3.0–5.0 g/kg/d（文献 / 预实验）

2. Zui常用的样本量公式（非劣效）

n=2×Δ2(Z1−α/2+Z1−β)2×SD2

代入审评常用值：

Δ = 1.5 g/kg/d

SD = 4.0 g/kg/d

α=0.05，power=90%每组约 150 例加 20% 脱落 → 每组≥180 例

结论（国内审评Zui认可）

总样本量：360 例左右

试验组 180 例，对照组 180 例

三、不同阶段试验的样本量要求1. 探索性试验（Ⅰ/Ⅱ 期）

目的：耐受、安全、剂量

样本：20–60 例

不强制对照，可单臂

2. 确证性试验（Ⅲ 期，注册必须）

目的：非劣效 / 优效，支持上市

样本：每组 ≥150–200 例，总 300–400 例

必须随机对照、多中心

3. 上市后监测（Ⅳ 期）

目的：长期安全

样本：≥500–1000 例，真实世界

四、分层因素（必须写进方案）

分组时要分层随机，避免不均衡：

胎龄（＜28w，28–31w，32–36w）

出生体重（＜1000g，1000–1500g，1500–2500g）

研究中心

是否多胎