原料药注册流程简介

一、立项调研

原料药产品立项调研是为了评估和确定是否值得开展某个原料药产品项目。

以下是在原料药产品立项调研中的主要内容：

在调研目标市场需求分析时，可通过垂直分析工具进行分析，如药融云-原料药用量推算数据库、原料药情报局（合成路线、海关进出口、供应商、登记注册、用量推算、上市制剂、专利、趋势、质量标准、价格、生产制造商、报告）等，所需时间15到30天。

二、工艺路线的筛选与确定

1、合成路线筛选
对每条合成路线进行实验和考察，描述在合成过程中遇到的困难，并分析不同方法的反应机理以及可能产生的杂质。

2、确定产品结构
使用至少1h-nmr和质谱分析来证明合成出的产品与api结构相同，并确保纯度不低于95%。

3、探索中控和api分析方法（如hplc、tlc）
提供1克以上的api，用于探索各步反应液的分析方法。

4、确定工艺路线
通过对合成路线的筛选，zui终确定或暂定准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。
预计完成时间：1-1.5个月。

三、反应参数的优化

1、反应机理：主要反应机理和次要反应机理
2、影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、ph值、物料配比、加料方式、反应时间、无水无氧条件等。
3、选择影响因素的依据：控制杂质含量和产物收率的要求。
突出关键影响因素和关键控制点，并说明每个工艺参数对反应的影响。

四、中间体以及粗品的纯化后处理

优化每个反应步骤的后处理条件，仅采用工业上可行的方法，如洗涤、萃取和结晶。列出可行的后处理方法，并进行比较，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

中间体的纯化：
首先判断是否需要对中间体进行纯化，并说明理由，然后选择适当的方法。

粗品的纯化：

①洗涤：确定洗涤次数、判断洗涤终点，确定洗涤溶剂的用量等。

②萃取：选择合适的萃取溶剂和用量，确定萃取次数等。

③结晶（注意晶型）：选择适当的结晶溶剂、结晶方式和优化结晶条件。

在初步确定每个反应步骤和后处理条件后，同时继续优化后续反应和后处理过程，并逐步放大规模，至少达到百克级。

在所有小试工艺和后处理方法初步确定后，进行三批百克级的小试实验，以验证小试条件的稳定性，为后续的放大和公斤级试验做准备。

提供至少50克以上纯度超过99%、单杂质小于0.5%的api，以及每个中间体至少20克以上纯度大于95%。

（三+四）预计完成时间：3-5个月。

五、api 的结构确证

根据api的分子结构和相关文献，可以采用以下方法和方案进行结构确证，并解释这些方法的测试目的。至少包括以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、dept碳谱、h-hcosy、c-h cosy，其余的热分析、xrd、旋光度、圆二色谱等根据具体情况而定。

手性药物的结构确证可以采用以下方法：x射线单晶衍射（xrsd）、核磁共振（nmr）、圆二色谱（cd）、旋光色散（ord）以及核overhauser效应谱（noesy或noe谱）。

晶型测定方法包括：x射线粉末衍射（xrpd）、红外光谱（ir）、熔点测定、热分析和光学显微镜等。

对于结晶水或结晶溶剂的分析，可以使用热重分析、差热分析、干燥失重、水分测定和x射线单晶衍射等方法。

金属原子以及f、p等元素的测定可以通过原子发射光谱（aes）和原子吸收光谱（aas）进行。aes用于金属元素的定性研究，而aas则用于金属元素的定量研究。

综合解析是将各种谱图和数据之间的有机联系进行综合分析，以相互佐证化合物的结构。

六、杂质研究

杂质列举
1.1溶剂残留：列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，例如二氯甲烷、silvhuatan、甲醇、乙醇等，并说明它们的来源，如合成过程中的溶剂、反应物的纯度等。
1.2无机杂质：列举特别的、高毒性的无机杂质，如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、氰化物等，并解释它们产生的原理，例如反应条件、原料纯度等。常见的氯化物、硫酸盐等无机杂质不再列举。
1.3有机杂质：列举反应过程、中间体和成品中的所有有机杂质，包括副反应产物、未反应的起始物质、杂质引入的可能来源等。同时，提供这些杂质的鉴定方法，并解释它们产生的机理。

杂质的影响因素以及控制方法
2.1溶剂残留：针对不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，提供数据证明溶剂残留的控制方法，如洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、真空度等。
2.2 无机杂质：针对不常见、高毒性的无机杂质，提供数据证明它们的控制方法。
2.3 有机杂质：
2.3.1各步反应过程、中间体中的杂质控制：详细说明zui后一步反应之前所有合成步骤和中间体中杂质的影响因素，并提供控制方法。zuihao使用图表等直观方式展示，同时明确说明后处理前后的杂质变化情况。
2.3.2粗产品中的杂质控制：详细说明zui后一步反应中杂质的影响因素，并提供控制方法。同样，使用图表等方式展示后处理前后的杂质变化情况。
2.3.3api精制品中有关物质的控制：详细描述精制工艺开发过程，以及精制前后有关物质的变化情况，并提供完整的数据证明精制过程的可靠性。

有关物质的合成、分离、纯化
提供有关物质的获取方法，包括合成方法、柱层析、制备薄层色谱（tlc）、制备高效液相色谱（hplc）等。提供不少于0.1g的样品，并确保纯度不低于99%，其他单个杂质的含量不得超过0.5%。

杂质的结构确证（参见api的结构确证）
根据api的结构确证方法，进行杂质的结构确证工作。

预计完成时间为1-1.5个月。

七、晶型研究

1、晶型相关文献综述
提供完整、详细的文献综述，包括与晶型相关的研究论文和专利内容。介绍不同晶型的种类、鉴别方法以及制备方法。

2、晶型选择的依据
详细介绍被仿产品的晶型及相关测试数据，并解释自主开发产品晶型选择的依据和理由。

3、晶型的控制
介绍晶型控制的关键因素，包括结晶条件的选择，如结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度和结晶时间等。

4、晶型测定方法
提供多种晶型测定方法，包括外观观察、熔点测定、红外光谱、热重分析（tga）、差示扫描量热法（dsc）、x射线粉末衍射（xrd）、x射线单晶衍射、光学显微镜等。

预计完成时间为1-1.5个月。

八、工艺放大

基于前述的实验结果，初步确定了工艺的关键参数，包括温度、时间、物料选择、终点判断以及反应现象等。通过将实验规模从100克逐步放大至500克、公斤级，不断调整工艺参数，以获得三批稳定且符合质量标准的产品。在这个过程中，要注意对杂质的变化进行监测和控制，并记录产率的变化情况。一旦获得稳定的中试产品，接下来需要制定详细的小试工艺放大操作方法或编写实验报告。

九、公斤级试验以及中试

在进行公斤级试验时，根据杂质和产率的变化，进行参数调整，以确定是否需要补充一些小试验的数据。通过不断调整工艺参数，直至获得三批稳定且符合质量标准的产品。

一旦获得稳定的公斤级产品，需要制定更为详细的工艺放大实验报告，预计完成时间为1-2个月。

十、资料撰写

将以上所有数据进行收集整理，对申报资料原料药药学部分进行撰写，依照ctd要求。

十一、注册申报

根据《药品注册管理办法》27号令，药品审评中心（cde）在审评制剂申报时，可对制剂所用的化学原料药进行关联审评审批。此外，对于仿制境内已上市制剂所用的化学原料药的，申请人可申请单独审评审批。其审评流程如下所示：

仿制境内已上市化学原料药审批流程图

附：相关收费标准

根据《药品注册收费标准》知晓各类原料药缴费金额如下：

上海角宿可提供的服务：

1. 美国项目: 美国fda注册，美代，510k申报，fda验厂

2. 欧洲项目:mdr下的ce认证咨询，ce技术文件编写，临床评估报告，iso13485咨询辅导，自由销售证书办理，欧盟代表服务

3.英国ukca，英代，英国mhra 注册

4.沙特sfda器械注册

5. 国内项目: 生产经营备案，生产许可证，产品注册证，国内gmp体系辅导

6.加拿大mdel、mdl注册，mdsap

7.澳大利亚tga注册

8.化妆品备案注册