氨基酸鸡尾酒疗法提升mRNA与CRISPR递送效率

突破脂质纳米颗粒递送瓶颈

脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, lnps）作为新冠疫苗的核心载体，正引领着更广泛的医疗革命。研究人员正致力于利用lnps将治疗性mrna送入细胞治疗癌症和炎症性疾病，并递送crispr基因编辑工具以纠正致病基因突变。然而，lnps在体外实验室环境中表现优异，但在人体内却面临严峻挑战：它们必须与细胞膜融合才能将货物送入细胞，而这一关键步骤在人体内的效率远低于实验室培养皿。这一瓶颈严重制约了mrna疗法和基因编辑技术的临床进展。

来自biohub的研究团队发现了一个令人惊讶的简单解决方案。由daniel zongjie wang博士和shana o. kelley博士领导的团队在2026年3月11日发表于《science translational medicine》的研究中发现，将三种常见氨基酸——甲硫氨酸、精氨酸和丝氨酸——与lnps共同注射，可将mrna递送效率提升高达20倍，并将单次剂量的crispr基因编辑效率从约25%提升至近90%。kelley博士指出，"任何正在开发的lnp制剂都可能从我们的方法中受益"。

代谢障碍揭示新机制

大多数研究人员一直假设lnp效率低下的问题在于纳米颗粒本身，因此投入大量精力筛选数百种新型脂质，并利用ai驱动搜索优化数十亿种可能的组合。然而，临床递送效率仍然令人失望。biohub团队改变了思路，不再重新设计递送载体，而是探究人体细胞本身是否成为瓶颈，以及是否有办法促使细胞更容易与lnps融合并摄取其内容物。

研究发现，问题的关键在于细胞自身的代谢状态。标准实验室细胞培养基配方数十年未变，旨在zui大化细胞生长，其营养浓度远高于细胞在血液中遇到的浓度，因此lnps在该环境中表现良好。但当研究人员在模拟体内代谢环境的特殊人血浆样培养基中培养细胞时，lnp摄取量骤降50%至80%。代谢和遗传分析显示，在特殊培养基中培养的细胞中，涉及氨基酸的几种代谢途径显著受抑。这表明，人体内的细胞可能运行在更"精简"的代谢饮食中，阻碍了其内吞纳米颗粒的能力。

临床转化前景广阔

为补偿体内氨基酸途径的下调，团队通过系统筛选设计了优化的氨基酸补充剂。与lnps共同给药后，该鸡尾酒疗法在多种细胞类型、实验室培养皿和活体动物中均产生了显著效果。这种增强效率在三种主要lnp给药途径——肌肉注射、气管内注射和静脉注射——中保持一致，且独立于具体的脂质配方或mrna货物。

团队在两组实验中测试了该补充剂与mrna和crispr的结合效果。在乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝衰竭模型中，仅用lnps递送生长激素mrna的小鼠存活率仅为33%，而联合氨基酸补充剂后，所有小鼠均存活。治疗蛋白血清水平增加近9倍，肝损伤和炎症标志物降至接近健康水平。在另一项实验中，使用lnps递送crispr-cas9成分编辑小鼠肺部基因，无补充剂时单次剂量编辑效率为20-30%，而加入氨基酸补充剂后，编辑效率飙升至85-90%。这一结果对囊性纤维化等需要高效基因纠正的肺部疾病具有变革性意义。

该发现的临床转化吸引力在于其简单性。补充剂由已工业化生产且广泛认为安全的药用级氨基酸组成。与需要基因改造靶细胞或重新设计纳米颗粒本身的策略不同，氨基酸鸡尾酒只需与现有lnp制剂混合即可注入注射缓冲液中。这一方法为mrna和基因编辑疗法的广泛临床应用提供了切实可行的路径，有望加速这些前沿技术在癌症、遗传病和炎症性疾病治疗中的落地。